Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial Bjö rn Dahlöf, Peter S Sever, Neil R Poulter, Hans Wedel, D Gareth Beevers, Mark Caulfield, Rory Collins, Sverre E Kjeldsen, Arni Kristinsson, Gordon T McInnes, Jesper Mehlsen, Markku Nieminen, Eoin O′Brien, JanÖs tergren, for the ASCOT investigators* 摘要 背景：早期高血压试验未能观察到显著的冠心病预防效应与这些试验中使用的利尿剂和β受体阻滞剂的缺点有关。有观点认为，在达到同等程度降压效果的情况下，新型降压药物的预防作用优于利尿剂和β受体阻滞剂。因此我们的研究目的是比较阿替洛尔与一种噻嗪类药物合用，与氨氯地平和培哚普利合用对非致死性心肌梗死和致死性冠心病的影响。 方法：我们对19257名年龄在40~79岁合并至少三项其它心血管危险因素的高血压患者进行了多中心、前瞻性随机对照研究。患者服用氨氯地平5~10 mg，必要时加用培哚普利4~8 mg（氨氯地平为基础的降压治疗方案，n=9639），或服用阿替洛尔50~100 mg，必要时加用苄氟噻嗪1.25~2.5 mg及钾盐(阿替洛尔为基础的降压治疗方案，n=9618) 。主要终点是非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病。采用意向性治疗进行分析。 结果：本研究在中位随访期达5.5年时提前终止，累积随访106153病人-年。与阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比，氨氯地平为基础的降压治疗方案主要终点事件更少，尽管这种差异没有达到统计学意义(429 vs 474; 未经校正的相对危险度 0·90, 95% CI 0·79–1·02, p=0·1052)。氨氯地平组与阿替洛尔组相比致死性和非致死性卒中(327 vs 422; 0·77, 0·66–0·89, p=0·0003)、总心血管事件和操作(1362 vs1602; 0·84, 0·78–0·90, p<0·0001) ，全因死亡(738 vs 820; 0·89, 0·81–0·99, p=0·025)及新发糖尿病(567 vs 799; 0·70, 0·63–0·78, p<0·0001)均显著减少。 结论：氨氯地平为基础的降压治疗方案与阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比可以更多地预防主要心血管事件及糖尿病发生。基于既往试验证据，这种效应不能完全以氨氯地平组血压控制更好来解释。在本期另一篇文章中会对这一问题作进一步阐述。无论如何，本研究结果对降压药物的最佳联合具有意义。 引言： 在发达国家，高血压是早发死亡最重要的可预防因素1，高血压药物预防心血管疾病发病率和死亡率的益处已很明确2。尽管对使用传统利尿剂和/或β受体阻滞剂治疗的17项高血压试验的早期荟萃分析3表明，降低血压与冠心病事件显著减少相关，但这种获益远不及根据前瞻性观察资料预期的结果。同时没有一项独立的试验显示这些药物可显著减少冠心病事件。新型抗高血压药物如钙通道阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可能比利尿剂和/或β受体阻滞剂治疗更有效3，更能使冠心病事件显著减少。但传统药物与新型药物之间，尤其是联合用药方案之间的效应差异仍然缺乏足够的资料证据3。 何种抗高血压药物应该作为一线治疗药物的问题已经争论了近20年。 然而，为了达到目前国家和国际指南4-7建议的目标血压水平，多数患者需要两种或更多抗高血压药物8。此外，欧洲4和美国指南5对于高血压治疗的建议也认为联合用药可作为初始治疗，但目前有关降压药物最佳联合方案对死亡率和发病率的研究证据还十分有限，因此在现行指南4-7中对抗高血压联合用药方案有多种建议。 本研究设计时，世界范围内抗高血压药物最常用的联合方案是β受体阻滞剂加利尿剂9，10。这两类药中最常用的又分别是阿替洛尔和噻嗪类药物。因此我们选择阿替洛尔和苄氟噻嗪钾作为ASCOT-BPLA试验的参比对照用药，这两类药物对冠心病事件的益处不大（通常认为与它们对代谢的不良效应有关），因此十分有必要用一种全新的，没有代谢副作用的药物组合来与之进行对比研究3。在20世纪90年代，一些观察性资料对二氢吡啶类钙拮抗剂的安全性提出质疑。这种药物是应用十分广泛，疗效很好的降压药物12，但直到1997年才有研究13对其安全性和有效性进行了试验，而且仅局限在单纯收缩期高血压的范畴。同样，尽管20世纪90年代ACEI已经开始了广泛使用，关于其安全性和有效性也缺乏安慰剂对照研究。鉴于这两种药物都具有良好的代谢特性，我们选择了二氢吡啶类钙拮抗剂氨氯地平和ACEI 培哚普利与β受体阻滞剂加利尿剂进行比较，观察它们对非致死性心肌梗死和致死性冠心病效应的差异。 方法： 受试者 ASCOT试验的具体方案，包括研究设计，组织机构，临床检查，终点定义，检测效力计算，受试者募集比例，以及一些基本的基线特征资料都已发表14，更详细的信息还可登陆ASCOT网站查询。 简而言之，自1998年2月至2000年5月，我们募集患者参加这项由独立研究者发起，研究者指导的多中心、前瞻性随机对照试验14-16。入选ASCOT-BPLA的患者要求随机化时年龄在40~79岁，未经治疗的高血压患者则要求收缩压大于160mmHg和/或舒张压大于100mmHg，经治高血压患者要求收缩压大于140mmHg和/或舒张压大于90mmHg, 此外参加研究者应至少合并以下心血管危险因素中的三项：左室肥厚（通过心电图或超声心动图诊断）、其他特殊心电图异常、2型糖尿病、外周动脉疾病、卒中或短暂脑缺血发作病史、男性、年龄≥55岁、微量白蛋白尿或蛋白尿、吸烟、总胆固醇/HDL-C≥6、早发冠心病家族史14，16。排除标准包括有既往心肌梗死病史、正在治疗的心绞痛、3个月内的脑血管事件、空腹血糖升高>4.5mmol/L、心力衰竭、未控制的心律失常或在筛查中发现其他有临床重要意义的血液及生化异常。 研究遵循GCP原则，遵从赫尔辛基宣言。试验方案和其后的全部修改都通过了英国中心和地方伦理审查委员会，爱尔兰及北欧（瑞典、丹麦、冰岛、挪威及芬兰）国家伦理和法规机构的审阅批准。在随机化前患者需签署受试的书面知情同意。 试验步骤 在随机化前约4周时，我们将符合ASCOT-BPLA试验条件的受试者确定下来，获取相关病人资料14，16。在坐位休息5分钟后测量3次血压。采用半自动装置17，取最后两次血压读数的平均值进行分析。采集非空腹血样并将其送至两个在整个试验期间分析血样的中心实验室之一（一个为英国和爱尔兰服务，一个为北欧国家服务）。12导联心电图被传真到位于瑞典Ostra的Sahlgrenska大学医院心电图中心的斯堪地那维亚协作中心进行集中评估。在4周后再次评估患者是否符合受试条件，并签署知情同意。在随机分组时，进行体格检查，记录患者的血压和心率，并采集空腹血样测定总胆固醇，HDL-胆固醇，甘油三酯和血糖浓度，并再进行一次12导联心电图检查14，16。 根据（表1）所示预先制定的流程（详情可查询ASCOT网站），患者随机接受氨氯地平治疗、必要时加用培哚普利以使血压达标（以氨氯地平为基础的降压治疗方案），或接受阿替洛尔治疗、必要时加用苄氟噻嗪钾（以阿替洛尔为基础的降压治疗方案）。随机化采用计算机优化盲法分配。采用开放治疗、盲法终点评估（PROBE）15设计。在随机分组后6周、3个月、6个月及其后每6个月各随访一次，每年进行一次空腹血糖、血脂测定及尿常规（血，糖和蛋白）分析。每次随访时，根据血压是否达标进行抗高血压药物剂量增加直至达到目标血压（非糖尿病患者为<140/90mmHg, 糖尿病患者为<130/80mmHg），记录不良事件及任何新出现的心血管事件或血运重建，包括任何导致住院的原因。 ASCOT-BPLA的主要目的是评价和对比两种降压治疗方案对非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病复合终点的长期效应。二级终点包括全因死亡，总卒中，主要终点减去无症状心肌梗死，全部冠脉事件，总心血管事件和操作，心血管死亡以及致死和非致死性心力衰竭。三级终点有无症状心肌梗死，不稳定心绞痛，慢性稳定性心绞痛，外周动脉疾病，威胁生命的心律失常，新发糖尿病，出现肾损害，以及预先设定亚组的主要终点及总心血管事件和操作的效应。此外，还对其他两项联合终点进行了事后分析，即心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中联合终点，以及主要终点加冠脉血运重建联合终点。设立前一个事后分析指标主要是为了利于与其他重要的高血压试验比较，这些试验都是以此为主要终点。选择后一个事后分析指标主要是由于在ASCOT试验的主要终点确立以来，介入治疗已经越来越多地被应用于冠心病患者心肌梗死的预防。 在英国和爱尔兰，所有的数据都通过电子版记录并传送到位于伦敦皇家医学院的英国协作中心，然后再传至瑞典的协作中心。北欧国家的数据通过纸质报告表记录，由研究监察员转存入电子系统并传至瑞典的协作中心。中心数据管理和分析，包括最终数据的清算由两个协作中心协调进行。相关详细信息可上网查询。所有可能的终点信息都被传送到瑞典的协作中心由不知道分组情况的终点委员会进行集中评估14，16。终点委员会采用预先制定的标准进行诊断。对每例死亡都寻找确凿的死因，在可能的情况下也会通过国家注册机构寻找没有参加最终随访的患者信息。终点委员会将确定的终点资料返回瑞典的协作中心，进而递交数据安全委员会（DSMB）。确认有效的终点事件不再归为严重不良事件，而被确<