黄峻   南京医科大学第一附属医院
　　降低心率有益又添新的证据
　　SHIFT心脏重构亚组分析采用超声心动图测定LVESVI（左心室收缩末容积指数），随访8个月。主要终点为治疗前后LVESVI的改变。这一指标可反映心脏大小的变化，作为心脏重构状况的评估方法。结果显示，伊伐布雷定组平均减少13 ml，而安慰剂对照组无显著改变，提示该药可逆转心脏重构，延缓和逆转心力衰竭的病程。
　　降低心率还能提高心力衰竭患者生活质量
　　这一认识来自SHIFT生活质量亚组研究。采用堪萨斯州心肌病调查表（KCCQ）对患者作问卷调查，随访12个月。结果表明，伊伐布雷定组患者较安慰剂组生活质量显著提高，NYHA分级提高，且心血管死亡及再住院率显著降低。这在临床上具有重要意义，因为一般认为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂虽然可降低全因死亡率和改善预后，但对心力衰竭患者生活质量影响较小。
　　心率与心血管病预后相关
　　观察各种哺乳动物心率和寿命的关系，可发现一个有趣的事实：心率最慢的海龟（每分钟心跳不足10次）寿命最长，可达数百年，而心率最快的小鼠（每分钟高达数百次）寿命最短，仅一年左右。人类的研究中也呈类似的趋势：以高血压人群为对象的Framinghan研究，以冠心病人群为对象的CASS、TNT研究，以及以心力衰竭患者为对象的CIBISII研究都证实心率的快慢与病死率存在明确的正相关。换言之，在这些心血管病患者中如心率较慢些，预后较好，病死率较低，反之则预后差，病死率较高。研究还表明，在不同年龄和不同收缩压的高血压亚组中，随着心率增加，各种病死率包括全因死亡率、心血管病死亡率、心脏性猝死率均显著增高（Framinghan研究）。基础心率高于84次/min的高血压患者与低于84次/min者相比，心血管死亡率和全因死亡率分别增加89%和97%（Okin PM 2010年）。静息心率增加5次/min，不良心血管事件显著增加6%（INVEST研究）。研究还表明，心率较快的患者倾向于血压也较高，且动脉粥样硬化指数较高，合并的血管病变相对较重。
　　心率是否为心血管病危险因素一直存在争论
　　上述心率与心血管病预后的关系均来自流行病学研究，或临床研究的亚组分析，还有的属于事后分析。这些研究的结果清晰，但证据等级不够高，存在一定局限性。要认定一项指标作为心血管病的独立危险因素，至少应满足三个基本条件：一是流行病学观察表明，存在此种因素的人群中心血管病的发生率和病死率风险至少增加2倍；二是此种危险因素引起心血管病及事件，其病理生理机制已在动物研究和基础研究中得到充分证实；三是人群干预冶疗有效，有效的证据应来自设计良好的大样本、前瞻性临床试验。这样的试验应该证实干预治疗可显著降低发病率和病死率。
　　LDL-C作为冠心病的危险因素得到大量临床试验的证实，如CARE、LIPID、4S结果表明，他汀类药物的应用降低了LDL-C水平，可产生二级预防有益效果，而WOSCOP、TexCAP/ AFCAP试验则证实降低LDL-C对冠心病一级预防亦同样有效。但是，心率作为危险因素，缺乏的正是这样的前瞻性干预研究的证据。2008年以前从未进行过此类干预研究，因为缺少一种单纯性降低心率的药物。β受体阻滞剂可以降低心率，但此类药物尚具有对心血管系统的其他作用，例如抑制交感神经系统的兴奋等。
　　冠心病患者已证实降低心率一定程度上可改善预后
　　这主要得益於一种单纯降低心率的新药终于问世。伊伐布雷定具有抑制窦房结起博电流从而降低心率的作用。起初将该药用于冠心病治疗，其有益作用可能来自心率的减慢。后来发现该药实际上只是一种减慢心率的药物，并无其他心脏性作用。2008年发布的BEAUTIFUL试验，对象为冠心病患者（大多为心肌梗死后）伴左心室功能障碍（LVEF低于40%），但并无心力衰竭的症状。伊伐布雷定组较安慰剂组平均心率稳定降低6次/min，但主要终点（全因死亡率）和多数二级终点均无显著差异。研究结果为阴性。但对基础心率偏快（>75次/min）的亚组人群的分析发现，伊伐布雷定显著降低某些类型的冠心病事件：致死和非致死性心肌梗死发生率降低35%，冠状动脉血运重建降低30%，提示减慢心率可使冠心病伴心功能降低患者获益。
　　心力衰竭患者降低心率可使预后显著改善
　　2010年发布的SHIFT试验不仅使伊伐布雷定这种新药一鸣惊人，广受关注，还是心力衰竭药物研究领域的一个重大突破。在应用利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂基础上，加用伊伐布雷定与安慰剂组相比，主要复合终点（心血管死亡和因心力衰竭住院率）显著降低18%。由于伊伐布雷定的应用在标准抗心力衰竭治疗基础上进行的，使该药成为治疗心力衰竭的一种新药。由于伊伐布雷定是单纯降低心率的药物，这就清楚表明，在传统抗心力衰竭标准治疗基础之上。降低心率治疗可使心力衰竭患者获益。
　　预后改善的有益作用是否完全由降低心率而产生的？
　　提出這样的问题并非没有依据。在BEAUTIFUL试验中主要终点伊伐布雷定组和安慰剂组并无显著差异，全因死亡率也未见降低。SHIFT试验中主要复合终点虽然显著降低，但，伊伐布雷定并未显著降低全因死亡率、心血管死亡率和心脏性猝死率。这与β受体阻滞剂应用的情况形成鲜明对照。慢性心力衰竭应用β受体阻滞剂的临床试验如MERIT-HF（应用美托洛尔）、CIBISII和III（应用比索洛尔）和US卡维地洛试验均显示死亡率显著降低，且降幅较大：全因死亡率降低约35%，心脏性猝死率降低约45%。
　　同样降低心率为何结果会有明显差别？
　　伊伐布雷定和β受体阻滞剂两者均具有降低心率作用，理应获得基本一致的结果。差异来自何方？β受体阻滞剂的主要作用是抑制交感神经系统，心率的降低是交感神经系统受到抑制的结果。因此，该药降低心率的作用是一种“表象”，其实质是降低交感神经系统的兴奋性。而伊伐布雷定是通过抑制窦房结起博电流，从而抑制后者冲动发放的频率，是一种“单纯”的心率抑制药物，对交感神经系统全无影响。正是两药的此种差异极有可能造成治疗心力衰竭的疗效不尽相同。这就又引出了下面的一个疑问。
　　降低心率本身能够改善预后吗？
　　BEAUTIFUL和SHIFT这两个临床试验并未解决这一问题。这两个试验均是干预心率的临床研究，心率降低后冠心病和心力衰竭患者都获得一定益处，但全因死亡率和心脏性猝死率等最重要的预后指标即“硬指标”并无改善。单纯降低心率能否真正使患者预后改善这一疑问并未解决。而且，对SHIFT试验中对β受体阻滞剂剂量应用较大（达到目标剂量或其一半以上）的患者进行亚组分析发现，与安慰剂组相比，主要复合终点并无差异。这一结果表明，在心力衰竭治疗中除了降低心率从而产生有益作用（例如伊伐布雷定的应用）外，还有其他更重要的作用，即抑制交感神经系统过度兴奋（例如β受体阻滞剂的应用）。由此推测，伊伐布雷定在心力衰竭治疗中发挥的作用，是在β受体阻滞剂的基础上产生，但不能取代β受体阻滞剂。
　　抑制交感神经系统过度兴奋更为重要
　　在心血管事件的进展中肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的过度兴奋起着极其重要的作用，其中交感神经系统的过度兴奋出现更早，且与心脏性猝死的发生密切相关。在现代心脏病治疗中应用β受体阻滞剂阻断过度激活的交感神经系统是一个不可或缺的举措。这也是此类药物在心血管病临床治疗中广泛应用，几乎遍及所有心血管病的主要原因。现在我们更加清楚，在同样的治疗下使心脏病患者心率降低是有益的，但更重要的是使患者交感神经系统的过度兴奋受到抑制，此时我们可以采用β受体阻滞剂和伊伐布雷定两类药，且应以前者为主，后者为辅。应用β受体阻滞剂后心率未能达到预期，或患者不能应用β受体阻滞剂，此时可以使用或加用伊伐布雷定。
　　心率是否为心血管病的独立预后因素？
　　由上述分析结论尚不能得出，但目前我们距离获得明确和最后的结论已不太遥远。因为我们已有了伊伐布雷定这种单纯降低心率的药物，初步的临床研究如BEAUTIFUL和SHIFT试验（包括其亚组分析）己经进行，积累了经验和证据，未来更多、范围更广泛、应用伊伐布雷定的前瞩性研究将有助于最终揭开这个谜底。