2型糖尿病STOP-NIDDM系列研究 Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. The STOP-NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, et al. Diabetes Care. 1998; 21(10):1720-1725. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Lancet. 2002;359(9323):2072-2077. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, et al. Jama. 2003;290(4):486-494. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C. Stroke. 2004;35(5):1073-1078. 为了解干预餐后血糖对2型糖尿病发病和心血管事件发生的益处，研究人员设计了跨国、多中心、随机双盲对照的STOP-NIDDM研究。1429例IGT者，随机分为阿卡波糖干预组（714例，100mg tid）和安慰剂组（715例）。经过3年阿卡波糖药物干预后评价其对2型糖尿病和心血管事件发病率的影响。此外，血脂、胰岛素敏感性、血压等也是随访指标之一。研究表明，阿卡波糖组IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降36%。 2003年6月，STOP-NIDDM研究的二级终点在JAMA上发表。研究结果显示，IGT人群服用拜唐苹可降低高血压发病危险34%，心肌梗死危险91%，任一心血管事件危险49%。 2004年，STOP-NIDDM的亚组分析。132名IGT患者，阿卡波糖阿卡波糖延缓了IGT患者动脉内膜中层厚度的进展，证实降低餐后血糖具有血管保护作用。 背景和目的：糖耐量异常（IGT）作为糖尿病的前期状态，是动脉粥样硬化的重要危险因素。预防胰岛素非依赖型糖尿病的安慰剂对照前瞻性试验 (STOP-NIDDM trial)中，阿卡波糖（Acarbose）作为a糖苷酶抑制剂，能够使IGT患者出现糖尿病的危险性下降36%。本文报告了STOP-NIDDM试验中安慰剂对照的亚组分析，测定阿卡波糖对延缓IGT患者颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness, IMT)进展的作用。 方 法：132例糖耐量异常患者随机分成安慰剂对照组（n=66）和阿卡波糖治疗组（n=66, 100mg 3次/日）。试验为期3年，平均随诊时间3.9（SD 0.6）年。在进入试验和试验结束时分别测定颈动脉的IMT。意向性治疗分析（intent-to-treatment analysis）的对象包括阿卡波糖组的56位患者和对照组的59位患者，他们在试验前后都测定了IMT。 结 果：阿卡波糖组平均IMT的进展比对照组明显减缓。经过平均3.9年的观察，阿卡波糖组IMTmean 增加0.02(0.07)mm，而对照组增加0.05 (0.06)mm，P=0.027。阿卡波糖组平均每年增加的IMTmean比对照组下降了约50%。多参线性回归分析显示，IMT进展延缓与阿卡波糖治疗有显著相关性。 结 论：IGT患者是糖尿病和动脉粥样硬化的高危人群，阿卡波糖能够减缓IGT患者颈动脉IMT的进展。本实验是第一个安慰剂对照前瞻性亚组分析，结果表明，纠正餐后高血糖可能会带来血管保护作用。 关 键 词：阿卡波糖， 糖耐量， 内中膜厚度，高血糖，超声波检查 糖耐量异常（IGT）被认为是一种前糖尿病状态，是心血管疾病（包括脑卒中）致病和致死的重要危险因素。最近发表的一些研究[1-4]表明，过度升高的餐后高血糖和血管内皮功能异常及内中膜厚度（IMT）[5-7]增加有关，也和颈总动脉粥样硬化斑块增多有关[8,9]。IMT是冠心病和脑卒中的独立预测因素[10,11]。我们已经知道，餐后高血糖会引发导致动脉粥样硬化的瀑布式反应，最终损害内皮细胞的功能[12,13]。而且，IGT和代谢综合征的一系列并发症有关。现在问题的焦点是，餐后高血糖是直接导致，还是间接协同地促进了动脉粥样硬化的进展。 阿卡波糖是a糖苷酶抑制剂，它通过延缓小肠上段双糖和复合碳水化合物中葡萄糖的释放，特异性地减缓餐后血糖的升高[14]。预防非胰岛素依赖型糖尿病试验（STOP-NIDDM trial），是一项国际联合的安慰剂对照前瞻性研究。这项研究表明，阿卡波糖能够使IGT患者进展为糖尿病的危险性下降36%[15]。这项研究的第二个目的是研究某些预先设定的心血管事件的发生率。近期发表的文献显示[16]，阿卡波糖治疗和心血管疾病及新诊断高血压的发生率显著下降有关。本文报告了STOP-NIDDM试验一个研究中心的安慰剂对照亚组分析，以观察颈总动脉IMT进展为主要目的，通过超声波检查测定阿卡波糖能否阻止或延缓IGT患者IMT的进展。 试验对象和方法 STOP-NIDDM的研究对象是从糖尿病的高危人群中筛选出来的，年龄在40-70岁，体重指数 (BMI)25-40Kg/m2。如果患者符合WHO的 IGT诊断标准并且空腹血糖水平在5.5-7.8mmol/L, 患者就具备进入试验的资格。STOP-NIDDM试验是一项国际双盲安慰剂对照试验，共有1429名患者随机进入阿卡波糖组（100mg 3次/日）和安慰剂对照组。本亚组分析的研究对象是来自德国（Sazony, Dresden中心）的132位患者。试验设计、试验对象的筛选和方法详见先前发表的文献[17]。这项研究由参与STOP-NIDDM试验的同一批研究人员来执行。在Dresden入组的患者和整个STOP-NIDDM试验的研究对象人群没有差异。（图1 试验对象随机分组和3年随诊的流程图）所有患者均接受长期治疗，直到最后一个随机入组的患者治疗观察满3年；平均随诊时间是3.9 (SD0.6)年。在试验结束时，只对那些在试验中没有发展为糖尿病的患者进行75g口服葡萄糖耐量试验。研究得到社会事业机构伦理委员会的批准，所有患者都签署知情同意书，并且都接受了饮食（关于减肥或保持体重）和规律运动的指导。按照国家治疗指南的要求进行高血压和高脂血症的治疗。安慰剂组中有25位接受了他汀类药物治疗，有12位接受了贝特类药物治疗。阿卡波糖组，分别有29位和12位接受了他汀类和贝特类药物治疗。安慰剂对照组，23位患者接受ACEI类药物治疗，而阿卡波糖组有11位。两组之间药物治疗呈均衡分布。（表1 研究对象的基结资料） 颈动脉B超（B-Mode Ultrasound） 如前所述，此项研究使用Acuson 128XP计算机超声检查系统，通过10.5 MHz的线性排列探测头，对双侧远端颈总动脉(CCA)进行超声扫描[18]。概括地讲，研究者测量颈总动脉远端血管壁的IMT（测量方法如Pignoli描述[19]）。研究者使用颈总动脉的二维纵向超声成像，这个成像表现为被一个低回声区分隔的两条高回声带。对远端颈总动脉血管壁的IMT进行了仔细研究。当最佳的成像出现时，研究者把图像固定在血管舒张末期，以减少心脏周期博动带来的血管变异影响。在两侧颈总动脉膨胀处近端的5mm和10mm处分别测量两次IMT。这些数值的平均值代表每位患者的IMTmean，动脉内中膜最大厚度（IMTmax）也做了记录。每位患者进入试验时都需要测量IMT作为基线水平，并且对所有完成试验的患者都需要进行随访。 实验室检查 患者在过夜空腹状态（禁食时间至少10小时）接受检查。抽取的血浆样本即刻行液氮冷冻，并保持在－80℃直至测定分析。血浆血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c）通过新鲜血浆测定，HbA1c通过高效液谱色相仪（Diamat analyzer, BioRad Laboratories）测定。血糖通过己糖激酶法测定（批内变异度 CV=1.5%）。血浆经硫酸右旋糖苷沉淀后，在Ciba Corning Express Plus 分析仪（Ciba Corning Diagostics）的上层测定高密度脂蛋白（HDL-c）。使用商业试剂盒（Boehringer）和Ciba Corning Express Plus分析仪，用酶比色法测定甘油三脂和总胆固醇水平。收集清晨尿样行尿液检查。尿白蛋白通过悬液计（Nephelometer BNII）测量。（表2 阿卡波糖组和对照组试验终点数据比较） 数据分析 使用SPSS11.0（SPSS Inc）软件包进行数据分析。数据以平均值和标准差表示。IMT的主要变化通过△IMT＝IMT终点－IMT基线 表示。主要疗效变异的验证分析通过Mann-Whitney U检验完成。变量呈非正态分布。试验基线至终点的差异通过Wilcoxon test检验。应用多元线性回归分析方法来分析IMT改变的独立参数。人体测量的数据、血糖、血脂和血压使用t检验方法。吸烟、性别分布和用药<