糖尿病已成为全球性重大健康威胁，在美国糖尿病肾脏疾病（DKD）已成为终末期肾功能衰竭的首要病因。随着我国国民生活质量和生活方式的改变，2型糖尿病患病率呈逐年上升的趋势，全国糖尿病发病率约5%，患者已接近6000万人，仅次于印度居世界第二位。其中约40%糖尿病患者将会在10年内发生DKD，在不久的将来DKD也会成为我国终末期肾功能衰竭的第一位病因。一旦出现DKD的临床表现，病情会迅速进展，发展到死亡的自然病程很短。合并DKD的糖尿病患者的心血管事件发生率可增加20~30倍，DKD引起的尿毒症是糖尿病患者的主要死亡原因。 

    DKD发病机制的一些新认识 

    加速DKD进展的公认启动因素有遗传因素（基因多态性）、吸烟、饮食蛋白的摄入、血糖的控制、收缩期血压、血脂异常、肾小球高滤过及蛋白尿等。
 
    ★ACE2的作用    

     ACE2主要定位于肾小球足细胞和Bowman氏囊的壁层上皮细胞上，而ACE主要存在内皮细胞上，ACE2在RAS系统AngII降解为Ang1~7过程中的重要作用。db/db糖尿病小鼠中ACE2 在肾小球表达是降低的，而ACE表达增加。提示ACE2与糖尿病肾病蛋白尿的产生关系密切。长期抑制ACE2将增加糖尿病动物模型的蛋白尿，加速肾功能恶化。ACE2主要通过加速 AngII 的降解，降低肾小球内局部 AngII 的活性，减少蛋白尿，保护肾功能损伤。ACE2表达及其活性的增高能够在高血压、糖尿病、肾脏疾病等形成和进展过程中起重要的保护作用。 

    ★内皮细胞功能紊乱与DKD 

    研究显示内皮细胞功能紊乱可能是糖尿病小鼠发生肾脏损伤的决定性因素。内皮源性舒血管因子NO主要调节内皮细胞通透性。内皮NO合成酶（eNOS， NOS III）抑制或缺失将导致内皮间连接的开放，通透性增加。内皮功能紊乱促进DKD的发生：产生大量蛋白尿，GFR下降50%，血肌酐明显增高，肾小动脉玻璃样变性，肾小球基底膜增厚，系膜基质增宽，局灶硬化。所以eNOS缺陷导致的NO产生减少在糖尿病肾病中扮演重要的角色。 

    ★高血压和血糖增高与DKD  

    UKPDS研究中，高血压和血糖增高是糖尿病合并症的独立危险因素。有效控制血压，能使糖尿病患者死亡率减少32%，微血管合并症减少37%，心肌梗死减少21%，脑出血发病率减少44%。收缩压下降10 mm Hg，糖尿病合并症减少12%，糖尿病肾病等微血管合并症减少13%，心肌梗死减少11%。大量循证证据显示餐后和负荷后高血糖是大血管病变的独立因素。也是引起肾小球硬化和蛋白尿的导火索。餐后高血糖可产生血管内皮细胞的长期急性损伤及增强氧化应激导致动脉功能受损，尿蛋白排泄增多。餐后高血糖还可刺激胰岛素持续分泌，有可能继而造成下一餐前低血糖发生的危险增加，由此引发的血糖波动与糖尿病预后及心、脑、肾的慢性并发症的发生密切相关。 

    ★脂氧化酶与DKD 

    一系列研究表明白细胞型12-脂氧化酶（12-Lipoxygenase，12-LO）基因和蛋白水平在高糖刺激的肾小球系膜细胞、足细胞和糖尿病模型肾小球内的表达均显著增加，而通过应用基因沉默、药物性抑制等方法降低肾小球细胞内12-LO的表达能够显著降低高糖刺激引起的细胞外基质的积聚，表明12-LO在促进DKD的发生和发展过程中具有重要的病理作用。 

    ★炎症反应与DKD 

    炎症反应在DKD发病、进展中也起着非常重要的作用。代谢紊乱和糖基化终末产物（AGEs）是DKD炎症机制的主要初始损伤因素，高血糖可直接刺激系膜细胞活化而产生MCP-1、活化氧及TGF-β，损伤内皮细胞，引起炎症细胞浸润。AGEs可直接作用于单核/巨噬细胞，使之与内皮细胞黏附，还可直接上调内皮细胞黏附因子的表达，促进炎症过程。AGEs还可直接与白细胞表面的受体结合使其活化，造成炎细胞浸润和细胞外基质沉积。此外肾脏的固有细胞（肾小球与血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞及其他间质细胞等）和其他分子（PAI-1、PGs、ATII、TNF-α、CRP、IL-6等）均参与DKD的炎症过程。

DKD治疗需要关注的几个方面  

糖尿病治疗应是全方位多因素的治疗，包括：合理饮食、运动、戒烟、控制血糖、血压、血脂，才能够有效的减少糖尿病肾病等慢性并发症的发生和发展。糖尿病患者的肾脏保护应该是一个针对多个危险因素、目的明确、长期、严格的干预过程。 

    ★控制高血糖     

    DCCT等多个大样本、前瞻性的随机对照研究证实：强化血糖控制可延迟T1DN和T2DM患者微量白蛋白尿的发生，延缓微量白蛋白尿向大量蛋白尿发展。强化胰岛素治疗，在一级预防减少DKD的发生率39%，在二级预防，减少DKD的发生率54%。DKD血糖控制的靶目标HbA1c<7.0%，FBG 70~130 mg/d，PBG 180 mg/d，睡前90~150 mg/d。如合并急性心肌梗死和脑卒中时FBG 和PBG可适当增加。以后应每3~6个月检测一次HbA1c水平。 DKD患者的降糖治疗较为复杂，应强调个体化的治疗。根据患者的年龄、病史的长短、糖尿病的类型、饮食情况、心脑血管合并症的轻重、有无感染、肾功能损伤的轻重等选择口服降糖药物，口服＋胰岛素，速效胰岛素或预混胰岛素治疗，速效胰岛素类似物或中效胰岛素。在降糖治疗过程中（特别是胰岛素强化治疗）要防止低血糖反应的发生。尤其是已有动脉粥样硬化的糖尿病患者，低血糖很容易诱发急性心肌梗死和脑卒中。在肾功能不全时大多数口服降糖药和胰岛素的清除能力下降，所以在慢性肾脏病（CKD）3、4期和血液净化治疗的患者中许多口服降糖药属禁用，胰岛素的使用量也明显减少，甚至个别血液净化治疗的糖尿病患者不需要使用胰岛素，血糖可在正常范围。目前认为瑞格列奈在肾功能不全时使用是较安全。胰岛素的使用也应在严格血糖监测的基础上进行调整。严防低血糖的发生。
 
    ★严格控制血压和尿蛋白 

    T2DM患者40%~50%合并高血压，DKD患者未控制高血压时GFR降低速率为1 ml/min/月；控制高血压后，GFR降低速率为治疗前的1/4。肾功能不全患者GFR下降率与平均动脉压呈负相关。有效控制血压可以延缓肾功能的进展。UKPDS研究提出严格控制血压与严格控制血糖对于延缓糖尿病并发症的发展同样重要。Gall等人研究的结果提示：在NIDDM患者中，蛋白尿和全因死亡率的危险之间存着一种关系，即随着蛋白尿的增加存活率降低。 应用ACEI和ARB可很好的控制血压，降低蛋白尿。减少研究终点事件16%，减少血清肌酐倍增发生率25%，减少ESRD发生率28%。尿蛋白平均减少35%。能明显延缓III期糖尿病肾病进展。长期应用ACEI或ARB可引起醛固酮水平上升。因此提出ACEI或ARB与醛固酮受体阻滞剂联合应用。对于重症高血压常常采用多药联合。在应用ACEI和ARB的基础上合并使用CCB、利尿剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂等。目前临床上ACEI/ARB药物广泛应用已明显降低蛋白尿，延缓DKD的进展。
 
    ★调脂治疗
 
    DKD常有CHO、TG、 LDL-C、Apo B明显增高，HDL-C、 Apo A1降低，肾小球脂质沉积可呈泡沫细胞形成，变构脂肪酸引起肾内缩血管活性物质增多，改变血黏度和RBC的脆性，形成ox-LDL，通过氧化应激和引起炎症反应导致系膜细胞和足细胞的损伤，加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化进程。DKD的肾病综合征和肾功能不全加重高脂血症。高脂血症参与糖尿病胰岛素抵抗和CVD发生。他汀类药物有非降脂的肾脏保护作用。其保护作用可能来自对炎症因子和氧化应激的调解作用，主要药理作用是对甲羟戊酸途径的阻断，干扰LDL氧化。减少炎症过程，使用他汀类药物可见血中C反应蛋白(CRP) 下降，且独立于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 下降。他汀类药物亦可减轻血管内皮细胞及单核细胞黏附，降低血中细胞因子及黏附分子的表达。K/DOQI指南建议：CKD1~4期糖尿病患者LDL-C的靶目标为＜2.60 mmol/L；LDL-C>2.60 mmol/L时应使用他汀类药物治疗。对于2型糖尿病维持血液透析的患者，如果没有明确需治疗的心血管适应证，不应该用他汀类药物治疗。 

    ★其他药物治疗： 

    大黄酸和雷公藤多甙  南京军区总院刘志红教授用大黄酸和雷公藤多甙治疗糖尿病肾病取得很好的疗效。他们发现大黄酸治疗DKD的疗效有：（1）减少蛋白尿，延缓肾功能损伤；（2）减轻肾小球肥大和肾脏组织病变；（3）逆转胰岛素抵抗；（4）降低血糖，改善高脂血症。雷公藤多甙对DKD患者大量蛋白尿（≥3.0 g/24h）有显著的疗效，治疗3个月有效率达58.6%，改善症状延缓肾功能进展。 

    舒洛地特  舒洛地特有很好的内皮的保护功能，良好的血管内皮趋向性，恢复GBM结构及电荷屏障，抑制平滑肌细胞和肾间质细胞的增殖，通过与蛋白激酶C（PKC）相互作用，抑制TGF-β1过度表达，延缓肾小球硬化，降低蛋白尿。具有安全的抗凝和促纤溶的作用，抑制血小板的聚集，全面抑制血栓的形成与增长，全面改善血栓前状态（PTS），延缓肾功能恶化。舒洛地特可降低T1DM患者尿白蛋白排泄率（AER），也