糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的主要致死性微血管并发症，是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。在欧美等发达国家DN是ESRD的首位原因（30%~40%），在中国为第二位，且有燎原之势。DN的机制并不明了，相关推论甚多，有非炎症机制与炎症机制两大类，前者包括代谢紊乱、高血压与相关的血液动力学异常以及糖基化终末产物（AGEs）的作用，后者主要是炎症系统各成分的异常与相互作用。随着分子生物学与细胞生物学的进展，炎症概念已有许多更新，《Nature》曾专刊讨论。Nathan C提出，炎症是任何组织对创伤、感染、缺血、毒素以及自身免疫等损伤因素反应而产生的各种分子与细胞的一系列相互作用过程；胶原沉积与纤维化是炎症铸成永久损伤的病理过程。笔者简要谈谈炎症反应在DN发病、进展中的认识。

DN炎症机制中的损伤因素 

   代谢紊乱和AGEs是DN炎症机制的主要初始损伤因素。高血糖可直接刺激系膜细胞活化而产生MCP-1、活性氧以及TGF-β等物质，同时会导致内皮细胞损伤，从而引起炎症细胞浸润。AGEs可直接作用于单核/巨噬细胞，使之与内皮细胞黏附，还能直接上调内皮细胞黏附分子表达而促进炎症过程。AGEs能直接与白细胞表面的受体结合而致其活化，造成炎细胞浸润和细胞外基质沉积。此外，高血糖和AGEs可刺激其他多种肾脏固有细胞产生炎症介质介导损伤。 

   代谢紊乱可直接或间接导致反应性氧中间代谢产物（ROS）增多，通过氧化应激造成细胞损伤。有学者认为氧化应激可能是DN“一元化”发病机制，如氧化应激激活糖醛还原酶活性，增加二酰甘油（DAG）产生与活化蛋白激酶C（PKC），引起糖基化终末产物形成并激活NF-κB，上调纤维化相关基因表达，致细胞外基质积聚，参与DN发生与进展。损伤一旦开始，相关细胞与分子及其编码基因会网络化相互作用，充当进一步损伤的致炎因素。 

   参与DN炎症机制的细胞 

   肾脏的固有细胞与进入肾脏的外来细胞均可以参与DN的炎症损伤。前者包括肾小球与血管内皮细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、成纤维细胞以及其他间质细胞，他们既是肾损伤的受害者又是积极参与者。后者包括巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞以及肥大细胞等。 

   肾小球内皮细胞具有一般内皮细胞的表面标志和生物学特性，其表面表达许多与白细胞作用的受体如CD62P（P选择素）、ICAM-1、CD62L以及CD146等，既是炎症主体，又是免疫应答的抗原提呈细胞，其功能障碍及其导致的炎症反应与DN有密切关系。研究发现，糖尿病微血管病变与内皮细胞活化介导的细胞黏附、血栓形成及促进炎症有关。 

   足细胞损伤与蛋白尿的发生机制关系密切。研究表明高血糖可能通过其表面的CD74与巨噬细胞移动抑制因子（MIF）结合而损伤足细胞。高血糖可刺激肾小球系膜细胞等分泌MCP-1，后者诱导单核/巨噬细胞浸润与活化。 

   人肾小管上皮细胞可表达天然P选择素，受到某些炎症因子如LPS、TNF-α等刺激后高度表达，进而介导中性粒细胞、单核/巨噬细胞与肾小球细胞的黏附级联反应，参与小管-间质损伤，造成肾间质纤维化而肾功能丢失。高血糖、终末糖基化产物以及糖尿病肾脏分泌的各种细胞因子，均可调节黏附分子合成，参与肾小球硬化机制。 

   Chow等发现DN与肾间质内浸润的巨噬细胞有关，而巨噬细胞浸润数量与高血糖严重程度、肾功能（血肌酐）以及肾纤维化（肌成纤维细胞数量与IV型胶原沉积）进展程度成显著正相关，已经证实单核/巨噬细胞浸润是DN发生（早期）与进展的重要特点。活化巨噬细胞是体内活性氧的主要来源之一，某些还原性物质如视黄酸可明显抑制MCP-1表达，减少巨噬细胞在糖尿病患者肾组织的浸润，减轻纤维化而保护肾功能。 

   血小板在糖尿病与DN中发生过度活化，而炎症与高凝是相互促进的病理过程，许多凝血相关的物质与细胞因子也是炎症介质。新近报道肥大细胞在DN的肾组织明显增多，其脱颗粒及其相关的活性物质可能与DN的炎症机制有关。 

   参与糖尿病肾病炎症机制的分子 

   DN的炎症机制涉及多种分子，包括PAI-1、PGs活性氧等许多小分子炎症介质和细胞因子、黏附分子、小分子激素以及核转录因子等。 

   ATII在DN发生机制中的罪魁地位已经得到广泛认同，除了可通过血液动力学机制作用以外，还可直接激活NF-κB，介导TNF-α、IL-6以及MCP-1等炎症介质的合成。 

   TNF-α在DN中的作用机制研究较多，其与胰岛素抵抗的关系已经得到公认；还能直接刺激系膜细胞收缩、增生、分泌炎性介质；损伤内皮细胞，激活凝血与炎症机制；诱导肾小管上皮细胞凋亡；动物实验证实TNF-α参与DN的发生与发展。 

   CRP是一种肝脏产生的非糖基化的聚合蛋白，高敏CRP是机体存在亚临床炎症的标志之一。CRP可直接或间接介导肾脏血管内皮细胞和系膜细胞损伤，促进DN的发生和发展。炎症标记物IL-6在DN明显升高，并与尿白蛋白排泄率明显相关。内皮素为促炎因子，除了介导血管收缩导致缺血以外还科刺激肾脏固有细胞产生活性氧造成损伤。 

   Hirata发现DN患者肾脏中，P选择素沿肾小球、间质毛细血管分布，与其他肾病如微小病变肾病、IgA肾病及狼疮性肾炎等相比，组织表达显著增加。肾小球和肾间质中P选择蛋白高度表达，与肾小球硬化、间质纤维化均有密切关系。本单位研究发现P选择素在DN明显升高，推断其与内皮功能障碍与血小板过度活化有关。 

   ROS在糖尿病时产生显著增加，其相关的氧化应激作用是包括DN在内的微血管并发症的重要机制。TGF-β与器官纤维化的关系已经得到学界公认，其尚可调节免疫细胞与炎症细胞的功能，参与细胞黏附与细胞外基质沉积。 

   免疫球蛋白超家族成员CD146表达于内皮细胞与肾小管上皮细胞，高血糖可上调其表达。Malyszko发现DN腹透患者外周血中CD146水平显著升高；本单位研究发现，糖尿病患者的血浆可溶性CD146水平高于一般糖尿病患者，而DN患者的CD146水平更高，推断其可能是高血糖导致肾损伤的机制之一。 

   此外，脂肪细胞因子、其他趋化因子、Toll样受体以及ICAM-1等黏附分子也有许多研究。

DN炎症机制的信号通路 

   DN的炎症机制涉及多细胞、多分子以及多条信号通路。选择素可诱导单核与中性粒细胞内Ca2+增加，蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂genistein能阻断该过程，因此PTK激活—Ca2+浓度增加是P选择素—单核细胞信号转导通路之一；MAPK在选择素依赖的单核细胞活化与黏附中亦起关键作用，P选择素和抗PSGL-1单抗处理中性粒细胞，能快速增加MAPK家族成员胞外调控激酶（ERK）的磷酸化；以上信号转导最终导致核因子激活与炎症分子基因转录启动。
 
   ATII可参与巨噬细胞的招募，是MCP-1的强激活剂，诱导其基因转录，该过程与活化核因子NF-κB有关， ACEI可减少NF-κB活化，调节ATII诱导的MCP-1、活性调节蛋白（RANTES）等几个基因表达。Adhikary发现DN肾脏组织有大量P38-促分裂原活化蛋白激酶（P38-MAPK）的活化，认为P38磷酸化与DN巨噬细胞浸润、间质纤维化进展有密切关系。Cohen发现糖基化血白蛋白可提高巨噬细胞活化程度，提高细胞外调控激酶（ERK）活性，激活NF-κB而诱导了TGF-β产生，促进了DN进展。此外，DN的内皮细胞、小管上皮细胞与足细胞的信号通路亦是研究的热点。 

   抗炎治疗对糖尿病肾病防治的价值 

   随着对DN炎症机制的认识，人们试图通过抗炎治疗达到防治DN的目的，包括许多实验和临床探索。实验研究证明MMF对于DN初期的动物能抑制肾脏组织的炎细胞浸润，抑制MCP-1、IL-6以及TNF-α的表达，减少细胞外基质的沉积，延缓DN进展。秋水仙碱也在试验中显示了对DN的防治作用。我们研究发现中药辛夷对糖尿病大鼠有明显的肾保护作用，其机制与抗炎有关；还发现低分子肝素对防治DN有显著效果，其作用机制除了抗凝外，更与肝素类药物的强大抗炎效应有关；获取肝素修饰物用以抗炎治疗近年一直是新药开发与细胞生物学的热点，取得了令人鼓舞的成绩。随着对DN炎症机制的认识，对于ACEI/ARB、他汀、噻唑烷二酮类、雷公藤、维甲酸以及大黄等药物研究发现，他们肾保护的作用部分来源于抗炎效应。
 
   小结 

    总之，DN的发病机制错综复杂，炎症机制与非炎症机制相互影响，参与因素很多，其信号转到途径尚在研究之中。我们相信，随着对DN炎症机制的揭示，抗炎治疗可能成为DN的新型治疗途径。