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回顾2012年心力衰竭领域的研究进展

作者:  黄峻   日期:2013/2/1 15:07:58

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编者按:心力衰竭已经日益成为心血管疾病中最常见、危害性最大的疾病之一,并成为众多其他类型心血管疾病殊途同归的终末期表现。心力衰竭的防治已成为近年临床心脏病学家关注和研究的热点和难点。大量循证医学试验使心力衰竭的治疗取得了长足进步。《国际循环》特邀中华医学会心血管病分会常委和心力衰竭专业组组长、江苏省人民医院黄峻教授对过去一年心力衰竭领域取得的主要进展做一盘点,现呈献给广大读者共享。

  一、收缩性心力衰竭的药物治疗
醛固酮受体拮抗剂
  EMPHASIS研究中该药对慢性心力衰竭(心衰)患者的有益证据扩大了其适应证,即对所有已使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂治疗后,仍持续有症状(纽约心功能分级Ⅱ~Ⅳ级)且左心室射血分数(LVEF)≤35%的患者均推荐使用,以降低因心衰住院和过早死亡的风险(ⅠA)。依普利酮在轻度心衰患者住院和存活的研究(EMPHASIS-HF)是该研究的亚组分析,结果表明依普利酮可减少轻度收缩性心衰患者新发心房颤动(房颤)或心房扑动(房扑)的发生率,其减少主要心血管事件的效应在基线有无房颤或房扑患者之间相似,提示心衰时醛固酮受体拮抗剂可能通过影响心房纤维化和心房重构,从而减少增加发生房颤或房扑的风险。
非类固醇类盐皮质激素受体阻滞剂治疗心衰研究(ARTS)
  现有醛固酮受体拮抗剂治疗慢性收缩性心衰效果良好,包括降低全因死亡率,但其作用有局限性,如可引起高钾血症、肾功能障碍和男性乳腺发育(螺内酯的孕激素作用),这与其类固醇的基本特性有关。寻找既有醛固酮拮抗作用,又非类固醇的盐皮质激素受体阻滞剂是抗心衰药物开发与研究的重要方向。
BAY94-8862正是此类新药,已经证实其盐皮质激素受体选择性优于螺内酯,又较依普利酮有更强的盐皮质激素受体亲和性。动物实验表明,该药在大鼠冠状动脉结扎模型中可改善等容收缩期左心室内压力上升的最大速率(dp/dtmax)和最小速率(dp/dtmin),降低左心室舒张末压(LVEDP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平,降低心、肺的骨桥蛋白;对有卒中倾向的自发性高血压大鼠模型,可改善生存率,减少蛋白尿/肌酐比例,减少肾脏损害和骨桥蛋白尿。
正在进行的盐皮质受体阻滞剂耐受性研究(ARTS)是基于上述药物的基础研究进行的临床试验,分两个分支进行。分支A入选60例收缩性心衰(LVEF≤40%)和轻度慢性肾脏疾病(CKD)[肾小球滤过率估计值(eGFR)60~90 ml/(min·1.73 m2)]患者。治疗组BAY94-8862剂量分别为2.5、5、10 mg,每日2次,对照组为安慰剂。分支B入选360例收缩性心衰(EF≤40%)和中度CKD[eGFR 30~60 ml/(min·1.73 m2)],BAY94-8862剂量分别为2.5、5、10 mg,每日2次,或5 mg,每日2次,以安慰剂为对照,开放性应用螺内酯25~50 mg,每日2次。观察指标包括血钾、肾功能损害的生物学标志物、eGFR和白蛋白尿,以及安全性与耐受性。
窦房结抑制剂伊伐布雷定取得了心衰治疗的适应证
  窦性心律,LVEF≤35%,纽约心功能分级Ⅱ~Ⅳ级,已应用β受体阻滞剂、ACEI或ARB、醛固酮受体拮抗剂后,仍有心衰症状、心率≥70 次/分者,应考虑加用伊伐布雷定,以降低因心衰住院的风险(Ⅱa B);对症状性心衰(纽约心功能分级Ⅱ~Ⅳ级)、左心室收缩功能不全患者,稳定性心绞痛药物治疗的推荐,对不能耐受β受体阻滞剂的窦性心律患者,应考虑用伊伐布雷定缓解心绞痛(Ⅱa A);对窦性心律、LVEF≤35%、心率≥70 次/分且不能耐受β受体阻滞剂的患者,可以考虑使用伊伐布雷定以降低心衰住院的风险(Ⅱb C)。
窦房结抑制剂伊伐布雷定治疗收缩期心衰试验(SHIFT)亚组分析显示,依伐布雷定可降低总的因心衰住院25%(P=0.0002)和再住院率。随心率持续下降,依伐布雷定可降低因心衰恶化的总住院率、再发心衰住院率、减少首次和再次住院的时间。这一研究表明,窦性心律、心率≥70 次/分的慢性心衰患者,应用依伐布雷定可持续降低临床恶化的风险,改善患者的生活质量。
减少动脉粥样硬化性血栓形成实现持续健康研究(REACH)
  REACH研究旨在对只有冠心病危险因素、已知有心肌梗死、以及有冠心病但无心肌梗死的3个人群,比较使用β受体阻滞剂与心血管事件的相关性。研究样本量很大,设计精致,主要复合终点包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中发生率并未见降低,使用β受体阻滞剂并未给稳定性冠心病患者带来益处,提示对于β受体阻滞剂等传统广泛应用的药物再评价十分必要。由于患者的基础治疗状况及条件已有改变和进步,过去的证据和意见不可照搬,应该与时俱进。但应强调,这一研究结果还不能动摇传统观点,即不能改变既定的、己写入指南的对β受体阻滞剂应用的推荐,但应做更多的研究来验证REACH研究的结果;我们也需要对该研究进行深入分折,以了解疗效不明显的可能原因,如β受体阻滞剂的剂量、种类、疗程、合并治疗药物等,以及了解是否某些亚组人群更有可能从β受体阻滞剂治疗中获益。
华法林>/阿司匹林治疗射血分数降低的患者(WARCEF)研究
  WARCEF试验旨在明确华法林[目标国际标准化比值(INR)为2~3.5]或阿司匹林(剂量325 mg/d)治疗窦性心律、LVEF下降的患者何者更优。研究共入选2305例患者,随访长达6年(平均3.5±1.8年)。主要终点为出现复合终点事件(缺血性卒中,颅内出血,或任何原因引起的死亡)的时间。结果表明对于窦性心律、LVEF下降的患者,华法林和阿司匹林治疗的主要终点事件无显著整体差异。华法林治疗减少缺血性卒中的风险与增加大出血的风险相当。该研究提示选择华法林和阿司匹林治疗应注重个体化。
二、舒张性心衰治疗的研究
PARAMOUNTⅡ期:LCZ696治疗舒张性心衰可能有效
  比较血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNIs)与ARB在射血分数保留的心衰(HFPEF)患者管理的前瞻性研究(PARAMOUNT)旨在证实一种新的药物LCZ696对HFPEF,亦即舒张性心衰(DHF)的疗效。LCZ696是一种新的具有双重作用的药物,称为ARNIs,可同时作用于与心衰发生相关的两个途径:其缬沙坦基团阻断血管紧张素受体,又通过其前药AHU377基团抑制脑啡肽酶,从而增加利钠肽的效应。
PARAMOUNT试验对象为纽约心功能分级Ⅱ~Ⅲ级、LVEF≥45%,以及有心衰病史的患者301例。按1:1随机分组,LCZ696组149例,剂量200 mg,每日2次;对照组152例,缬沙坦160 mg,每日2次。主要终点为治疗12周、36周后NT-proBNP改变。结果显示,12周时NT-proBNP水平LCZ696组为605 pg/ml,缬沙坦组835 pg/ml(危险比0.77,95%CI 0.64~0.92,P=0.005)。但在36周时两组间无显著差异(P=0.20)。LCZ696较缬沙坦可改善12周和36周时左心房大小和纽约心功能分级。该试验主要研究者Solomon教授认为LCZ696起效快于缬沙坦,此差异已转变为左心房大小和心功能分级等其他指标的改善,表明LCZ696使心衰患者NT-proBNP早期的显著降低具有重要的临床意义
DHF约占心衰患者1/2,与收缩性心衰相似,其发病率和死亡率均很高,对收缩性心衰有效的药物如ACEI、ARB、β受体阻滞剂等不能改善其临床结局。PARAMOUNT试验结果为ARNIs类新药未来的临床应用,尤其在HFPEF患者中的应用展示了光明的前景。
 Aldo-DHF Ⅱb试验:螺内酯使舒张性心衰患者获益
  醛固酮经由醛固酮受体介导的心肌纤维化、心肌肥厚和血管僵硬等作用途径在DHF的病理生理机制中发挥作用。舒张性心衰中醛固酮受体拮抗剂(Aldo-DHF)试验旨在评价螺内酯对HFPEF患者的疗效和安全性的前瞻性研究。研究入选422例有症状的DHF患者,随机给予患者服用螺内酯(目标剂量25 mg/d)或安慰剂,共12个月。复合终点均为心脏舒张功能的改变,即充盈压(非侵入性评估)和最大运动能力的改变。结果表明,螺内酯与安慰剂对照组相比,可改善充盈压和其结构功能指标,但对运动能力、纽约心功能分级以及生活质量无影响。6个月和12个月时螺内酯组充盈压显著降低(P<0.001),但最大运动能力并无显著变化。12个月时螺内酯显著降低左心室重量指数(P=0.009)。研究中螺内酯显示出良好的安全性,无严重的不良反应发生。此研究采用的替代指标,但其阳性结果仍很有价值,一是提示螺内酯可能适用于DHF患者。二是为应用螺内酯治疗DHF的深入研究,即为以临床结局包括全因死亡率、心血管死亡率、猝死率等为主要终点的前瞻性、大样本试验奠定了基础。

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版面编辑:赵书芳


心力衰竭醛固酮受体拮抗剂窦房结抑制剂动脉粥样硬化性血栓黄峻

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