他汀类药物作为人们应对动脉粥样硬化的有力武器，在临床的应用日益广泛。越来越多的证据证明，与常规降脂相比，强化降脂给患者带来更大的临床益处。因此在一些人群，强化降脂已经是指南推荐的临床常规。ATP III和中国血脂异常防治指南都指出高危患者应强化他汀治疗，使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<100 mg/dl；极高危组他汀治疗更加积极，使LDL-C<70 mg/dl(ATP III)或80 mg/dl(中国指南)。AHA/ASA卒中指南建议：合并冠心病或症状性动脉粥样硬化疾病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA，积极他汀治疗，使LDL-C<100 mg/dl；对于极高危组（卒中合并多个危险因素）患者，需要更加强化的他汀治疗使LDL-C<70 mg/dl。 

    多个大规模临床试验的荟萃分析都证实了强化他汀治疗在防治心脑血管疾病方面的疗效和安全性，但是，目前对于他汀类药物安全性的担忧并未消失。正确认识他汀类药物的安全性是贯彻指南、推动临床实践的前提。
 
强化他汀治疗更多获益
    大量研究证实，强化他汀治疗可以带来更多获益。胆固醇治疗试验(CTT)对23项血脂研究的荟萃分析显示，他汀治疗LDL-C每降低1 mmol/L，可使患者主要血管事件降低21%，卒中相对危险降低16%。

    在稳定性冠心病患者， TNT研究结果显示，与常规治疗相比，强化降脂组将血脂水平降低远低于100 mg/dl，平均达到77 mg/dl，显著降低主要心血管事件22%，降低致死性和非致死性卒中发生率25%，且安全性良好。2008年ESC大会上公布了TNT研究的心脏负担亚组分析的结果：与10 mg阿托伐他汀相比，80 mg阿托伐他汀积极治疗不仅能显著降低稳定型冠心病患者首次心血管事件相对风险，而且能够持续降低第二、第三、第四、第五次心血管事件的发生风险，患者可以长期持续获益。2009年ACC大会上公布，≥65岁的老年CV负担亚组分析也得到相似的结果。

    在ACS患者，MIRACL研究证实，阿托伐他汀积极治疗可显著减少患者的早期不良事件风险。研究在ACS后4个月即观察到，与安慰剂相比，阿托伐他汀80 mg/d可使患者的死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停复苏以及不稳定性心绞痛的相对危险降低16%。PROVE IT-TIMI22同样证实，阿托伐他汀80 mg/d较普伐他汀40 mg/d可使ACS患者的临床获益更为显著，使复合终点相对危险下降16%（P=0.005），在治疗30天时即开始显露，远远短于预期时间。ARMYDA-ACS研究和ARMYDA-RECAPTURE 研究则证实PCI围手术期强化他汀治疗显著减少围手术期心肌梗死，减少30天主要终点事件（心脏死亡、MI、靶血管重建）的发生率。



强化他汀治疗肝脏的安全性
    他汀治疗安全性良好，即使是强化他汀治疗，持续肝酶升高发生率也很低。49项阿托伐他汀研究回顾性分析发现， ALT/AST持续升高>正常上限3倍，安慰剂组、阿托伐他汀10 mg组和80 mg组的发生率分别为0.17%、0.11%和 0.60%（表1）。此外，任意一次ALT/AST升高>正常上限3倍的发生率在安慰剂组是0.6%，阿托伐他汀10 mg组0.6%，阿托伐他汀80 mg组3.3%。他汀相关的肝酶异常具有以下特点：①为剂量依赖性；②绝大多数转氨酶升高小于正常值上限（ULN）；③见于开始治疗或增大剂量的最初3个月内；④绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高。他汀类药物引起转氨酶升高的发生率大约在1 %～2 %，在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。这种转氨酶升高大多数不超过其ULN的3 倍，此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。多数无症状的、不伴有血胆红素升高的、孤立性的转氨酶升高并非肝细胞损伤所致，可能与肝脏代谢的改变有关。如果转氨酶升高同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶>10×ULN，则认为可能出现了他汀类药物的肝毒性，需减量或停药。停药以后ALT一般在2～3 个月内可恢复到基础水平。
 
    应用他汀者肝功能衰竭罕见（百万分之一），并不高于对照人群。肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体出现自身免疫性肝损伤。在1990-2002年全美51 741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭。所有他汀药物均可能导致肝衰竭，但均无死亡发生。 美国脂质协会他汀安全性评估建议考虑结合总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能；如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀，但是治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高1~3倍ULN之间，不必停用他汀。如果治疗期间发现单纯性、无症状转氨酶升高超过3 倍ULN (>120 U/L)，随访患者并进行复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释，需停用他汀。慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全地接受他汀治疗。急性肝功能衰竭和失代偿性肝硬化患者禁忌使用他汀药物。


强化他汀治疗与骨骼肌安全性
    强化他汀治疗发生严重不良肌肉事件的病例比较罕见（表2）。他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见。CK增加但小于5倍ULN，且不伴随肌无力、肌痛等症状时，可以继续用药，严密监测；CK升高大于于5倍ULN时应该减量或停药；如果出现肌无力或肌痛、症状严重，即使CK升高不足5倍ULN也应该考虑减量或停药。 他汀相关性肌病大多见于有易患因素的患者。ACC、AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素：(1) 老年(尤其> 80 岁)；(2) 体形瘦小；(3) 患多系统疾病(如慢性肝、肾功能不全、尤其是糖尿病肾病)；(4) 已经联合应用多种药物；(5) 围手术期；(6) 合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其是吉非贝齐，其他也可能发生) 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒；(7)既往他汀相关性肌病病史或家族史。SLCO1B1变异与他汀介导的肌病——基因组的研究，对他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制进行了研究。研究证实，他汀介导的肌病同SLCO1B1变异是密切相关，该变异将使他汀治疗发生肌病的几率增加。SLCO1B1编码转运多肽OATT1B1，后者调节肝脏对他汀的摄取。

强化他汀治疗的肾脏安全性 
    他汀药物没有明确的肾毒性。TNT-CKD亚组分析显示，强化他汀治疗显著改善冠心病合并肾脏疾病患者预后，心血管事件降低幅度大于肾功能正常的患者。其中，肾病亚组患者的eGFR<60 ml/(min•1.73 m2)，他汀治疗后eGFR显著升高，阿托伐他汀80 mg与10 mg治疗组患者的eGFR分别升高了5.2 ml/(min•1.73 m2)和3.5 ml/(min•1.73 m2)(P<0.0001)。 相关性分析显示，eGFR每增加 1 ml/(min•1.73 m2)，主要心血管事件相对风险降低2.7%，两者显著相关。受试者对2种剂量的阿托伐他汀普遍耐受良好，该结果可能与阿托伐他汀只有不足2%的原型或代谢产物经肾脏排泄有关。 美国脂质协会关于他汀安全性的肾脏专家提出的建议为，在他汀治疗期间，不必要因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定；他汀治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，按照处方信息，需要调整他汀剂量；他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量；应努力寻找原因，视情况考虑调整剂量；慢性肾脏疾病并不忌用他汀。然而，应根据肾功能不全的严重程度，调整某些他汀剂量，但阿托伐他汀在肾功能不全患者的使用不需调整剂量。

老年人强化他汀治疗的安全性
    老年人常多种疾病并存，并多伴有不同程度的肝肾功能减退，需合用多种药物。所以老年人群如何安全、合理使用他汀类药物值得重视。PROSPER研究证实，调脂治疗防治冠心病的临床益处并不受年龄的影响。在大于65 岁患者中肌肉骨骼、肾脏和肝脏不良事件与总体阿托伐他汀治疗患者群相当。一项回顾性分析显示，虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。

    《中国成人血脂异常防治指南》也强调：对于老年心血管危险人群同样应该积极降脂治疗。肝肾功能正常的老年人他汀剂量一般不需要特别调整，但起始剂量不宜过大，并应予以严密监测。对于老年人群他汀与肾功能的关系，尚无相关资料，由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀时应评估肾功能，并随访肾功能变化。老年患者使用他汀时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生肌肉症状并不少见，导致停药率增加。老年患者使用他汀时，应注意是否存在他汀相关性肌病的危险因素，并随时复查血清CK水平。另外应注意肌无力可能增加老人跌倒的几率。 

小结 
    心血管高危人群能从他汀强化治疗中获得更大的临床益处，将LDL-C降至更低在进一步降低心血管事件风险的同时，安全性良好。他汀的使用率正在逐年增加，而达标率仍然不令人满意， 坚持他汀长期治疗的问题更为突出。因此，对于高危／极高危患者要积极使用他汀，不仅要让LDL-C达标，缩小指南与临床实践之间的差距，还应更积极强化他汀治疗，以达到稳定逆转斑块，进一步减少心血管事件的长期益处 。