编者按：心力衰竭（HF）是危害人类健康的重要疾病之一，可与诸多疾病并存。HF合并卒中严重影响患者的生活质量和预后，也给家庭和社会带来严重的经济负担。而且近年来，研究也发现HF可增加缺血性卒中（IS）的发生风险，并且卒中被列为诸多HF临床研究的终点事件之一，可见两者有着密不可分的联系。今天，《国际循环》邀请哈尔滨医科大学附属第二医院心内科的张瑶教授对HF合并IS的诊治中关注的问题进行阐述。

 

 

 

　　（一）抗血小板药物

 

　　WASH研究和WATCH研究比较了华法林、抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)以及安慰剂对无AF的HF患者临床事件的影响，结果表明无论华法林或抗血小板药物对于包括IS在内的主要终点事件均无明显改善。

 

　　2019年《中国心源性卒中防治指南》指出，由于抗凝及抗血小板治疗对窦性心律的HF患者的临床获益并不确切，对于不合并AF、无既往栓塞史及心腔内血栓证据的慢性HFrEF患者均不推荐常规抗凝或抗血小板治疗。

 

　　多年来，临床医师们一直将阿司匹林用于CHA2DS2-VASc评分≤1分的非卒中高危AF患者的血栓预防，且认为阿司匹林既有效（降低卒中发生率）又安全（出血风险低）。然而，阿司匹林在AF治疗中的作用有限，除非患者有其他抗血小板治疗适应证，如冠状动脉或外周动脉疾病，而且未服用抗凝药物。且研究发现，阿司匹林或氯吡格雷预防AF患者卒中的有效性远不如华法林，氯吡格雷与联合阿司匹林减少AF患者卒中、非中枢性血栓栓塞、MI和心血管死亡复合终点的有效性也不如华法林。此外，抗血小板治疗（尤其是双联抗血小板治疗）可增加出血风险，与口服抗凝药物出血风险相似。

 

　　2019年《中国心源性卒中防治指南》不推荐抗血小板药物预防AF患者血栓栓塞事件。

 

　　当HF患者合并非心源性栓塞性AIS时，临床医生可遵循中国和美国AIS指南。《中国AIS诊治指南2018》推荐，对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的IS患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300 mg/d治疗（I，A），急性期后可改为预防剂量(50~300 mg/d)；溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用（I，B）；对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗（II，C）；对于未接受静脉溶栓治疗的轻型IS患者（NIHSS评分≤3分），在发病24 h内应尽早启动双联抗血小板治疗(阿司匹林和氯吡格雷)并维持21 d，有益于降低发病90d内的IS复发风险，但应密切观察出血风险（I，A）；临床研究未证实替格瑞洛治疗轻型IS优于阿司匹林，不推荐替格瑞洛代替阿司匹林用于轻型卒中的急性期治疗。2019年AHA《AIS早期管理指南（更新版）》建议，对于非心源性栓塞性AIS患者，建议使用抗血小板药物而不是口服抗凝药物，以减少IS复发和其他心血管事件的风险（I，A）;患者的早期二级预防应根据患者的危险因素、成本、耐受性、药物的疗效及其他临床特征，进行个体化的抗血小板药物选择（I，C-EO）；对于在接受抗血小板治疗时发生非心源性栓塞性AIS的患者，不建议改用华法林进行卒中二级预防（III，B-NR）。

 

　　（二）华法林

 

　　华法林是香豆素类抗凝剂的一种，可以抑制维生素K的作用，从而影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成，以发挥抗凝作用。

 

　　2018年中国急慢性HF指南建议，对HF合并AF患者，抗凝治疗需要权衡获益与出血风险，建议使用CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分分别评估患者血栓栓塞和出血风险(I，B)。2019年《中国心源性卒中防治指南》建议，中国人的初始剂量为1~3 mg，可在2~4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性HF和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，当INR达2~3后，停用普通肝素或低分子肝素。

 

　　一项荟萃分析表明，华法林可使AF患者发生卒中的相对风险降低64%，每年发生卒中的绝对风险降低2.7%，且在卒中一级与二级预防中获益程度相同。在有关NOAC的四个大型随机对照研究中（关于达比加群酯的RELY-AF研究、关于利伐沙班ROCKET-AF研究、关于阿哌沙班的ARISTOTLE研究、关于艾多沙班的ENGAGE AF-TIMI48研究），华法林预防AF患者血栓栓塞的有效性得到进一步验证和肯定。

 

　　虽然华法林在预防AF患者卒中风险方面疗效确切，但该药仍存在一些局限性，如个体的有效剂量变异幅度大；有效治疗窗窄；抗凝作用易受食物和药物影响；在用药过程中需频繁监测凝血功能。2019年《中国心源性卒中防治指南》建议，住院患者口服华法林2~3 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后稳定患者可每4周监测1次。门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。另外，美国《2019年心房颤动患者的管理指南（更新版）》推荐，对于肌酐清除率（CrCl）＜15 ml/min或正在进行透析的AF且CHA2DS2-VASc评分≥2的男性或≥3的女性患者，推荐使用华法林或阿哌沙班抗凝治疗（Ⅱb，B-NR）。而2019年《中国心源性卒中防治指南》指出有抗凝治疗适应证伴终末期肾病（CrCl＜15 ml/min）或透析治疗的患者，可华法林抗凝（IIa，B），不推荐应用非维生素K口服抗凝剂（NOAC）（III，C）。

 

　　研究发现，华法林可降低窦性心律的HF患者发生IS的风险，但大出血风险的增加抵消了这种获益。因此，2019年《中国心源性卒中防治指南》指出，对于不合并AF、无既往栓塞史及心腔内血栓证据的慢性HFrEF患者均不推荐常规抗凝预防IS。

 

　　（三）NOAC

 

　　NOAC或直接作用口服抗凝药（DOAC）在非瓣膜性AF患者的卒中预防中已被越来越多地使用，因为它们比华法林具有优势，例如有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、与食品和其他药物相互作用少。NOAC包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Ⅹa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班）。

 

　　多项临床试验对NOAC和华法林预防AF患者卒中的疗效和安全性进行了比较，包括RELY-AF研究（HF患者占32%）、ROCKET-AF研究（HF患者占63%）、ARISTOTLE研究（HF患者占35%），还有ENGAGE AF-TIMI 48研究（HF患者占57%）。研究均显示NOAC预防AF患者IS事件的疗效不劣于或优于华法林，且发生严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林。且亚组分析显示HF并不影响NOAC的治疗效果。

 

　　COMMANDER-HF研究是评估利伐沙班治疗失代偿性HF合并冠心病（CAD）患者在降低死亡风险、MI和卒中风险的有效性和安全性的研究。研究纳入5022例窦性心律的慢性HFrEF（LVEF≤40%）合并CAD患者，患者接受阿司匹林治疗基础上，被随机分配为加用利伐沙班组和加用安慰剂组。结果发现，与安慰剂组比，利伐沙班组患者的主要终点事件结果（全因死亡风险、MI或卒中风险）为中性。但COMMANDER-HF研究事后分析结果显示，利伐沙班虽未能降低因HF住院风险，但可使卒中发生率从3.0%降至2.0%。安全性方面，利伐沙班可使严重出血性并发症的发生率从2.0%增到3.3%，但因出血住院或死亡的结果为中性。

 

　　COMPASS研究纳入了27 395例患者，其中5902例有HF史（其中88% LVEF≥40％），并随机分为单用阿司匹林组（100 mg/d）和利伐沙班组（利伐沙班2.5 mg，2次/d联合阿司匹林100 mg/d或单用利伐沙班5mg，2次/d），除外NYHA心功能III~IV级或LVEF＜30％的HF患者。结果显示，与单独使用阿司匹林组比，利伐沙班联合阿司匹林组可降低卒中风险和全因死亡率，但不降低MI或因HF住院风险；联合用药组发生大出血事件风险更高，但致命性出血事件很少见；联合用药组与单用阿司匹林效果相当，且联合用药组对有或无HF的患者产生相对作用结果相似，但使HF患者绝对获益更大，可使HF的患者全因死亡风险从6.5％降至4.4％。虽然在HFpEF或HFmrEF患者中获益最明显，但统计学不能根据LV表型证实其异质性。单用利伐沙班组与阿司匹林组对全因死亡率的影响接近。安全性方面，在HF患者中，与单用阿司匹林组比，联合用药组的大出血事件风险更大；在无HF患者中，与单用阿司匹林组比，联合用药组风险似乎有所降低，但无统计学意义。

 

　　基于COMMANDER-HF研究和COMPASS研究，《2019年HFA／ESC专家共识：心力衰竭的药物治疗、程序、设备以及患者管理（更新版）》建议：对于左室射血分数（LVEF）＞30％、NYHA心功能I~II级的冠心病合并慢性心力衰竭（CHF）的非卧床患者，可以考虑在应用阿司匹林的基础上加用利伐沙班（2.5 mg，2次/d）以减少卒中和心血管死亡风险。对于近期因HF住院或持续NYHA心功能III~IV级的CHF患者，不建议应用利伐沙班治疗，因为无明显获益。

 

　　相关ESC指南推荐HF合并非瓣膜性AF患者应接受NOAC治疗。2019年《中国心源性卒中防治指南》指出，自体主动脉瓣狭窄或关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并AF亦可应用NOAC；心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄的AF患者禁用NOAC。美国《2019年心房颤动患者的管理指南（更新版）》推荐在AF患者（除外中重度二尖瓣狭窄、机械性心脏瓣膜患者）预防卒中，NOAC应优先于华法林（I，A）；在开始NOAC之前，应评估肾功能和肝功能，且应至少每年重新评估一次（I，B-NR），不建议将NOAC用于严重肝功能不全的患者。

 

　　2019年《中国心源性卒中防治指南》指出，应用NOAC进行AF抗凝的有效剂量如下：达比加群酯150 mg/110 mg，2次/d；利伐沙班20 mg，1次/d；艾多沙班60 mg，1次/d。以下情况应考虑使用低剂量：1、对高龄(>80岁)，或CrCl 30~49mL/min，或出血风险高，或同时使用有相互作用的药物(如维拉帕米)者，达比加群酯应使用110mg，2次/d；2、对CrCl 30~49 ml/min或出血评分高者，利伐沙班应使用15 mg，1 次/d；3、对CrCl 30~50 ml/min，体重≤60 kg，合用强P-糖蛋白抑制剂者，艾多沙班应使用30 mg，1次/d。《心房颤动：目前的认识和治疗建议-2018》指出，当CrCl 15~29 ml/min时，利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班均低剂量慎用（阿哌沙班低剂量：2.5 mg，2次/d；常规有效剂量：5 mg，2 次/d）；CrCl＜15 ml/min时，不推荐NOAC抗凝治疗。

 

　　另外，美国《2019年心房颤动患者的管理指南（更新版）》指出，合并中重度CKD且CHA2DS2-VASc≥2的AF患者（除外中重度二尖瓣狭窄、心脏机械瓣膜患者），可以考虑应用直接凝血酶（达比加群）或Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班），但应根据病情需适当减量（IIb，B-R），具体肾功能要求如下：当CrCl≤50 ml/min，应用利伐沙班应考虑减量；当CrCl 15-30 ml/min时，应用达比加群或艾多沙班应考虑减量；当血肌酐≥1.5 mg/dl时，应用阿哌沙班应考虑减量）。

 

　　八、AF合并HF发生心源性IS后，抗凝时机如何选择？

 

　　AF患者早期IS复发率高，IS后7~14d内应用非口服抗凝药未能降低卒中复发，还显著增加出血风险。AF患者发生IS后，必须在IS风险超过继发性出血转化风险时，才能做出开始口服抗凝治疗的推荐。启用抗凝药的时机取决于IS的严重程度，在未启用抗凝药前，可应用抗血小板药物。目前2019年《中国心源性卒中防治指南》推荐抗凝需要经多学科会诊，依患者情况个性化治疗，如患者为TIA合并AF，口服抗凝药可在第1天开始服用；轻度IS(美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）＜8分)，经影像学检查除外继发性出血转化后，IS后3d开始抗凝；中度IS（NIHSS 8~15分），在IS后6~8 d可开始抗凝治疗；重度卒中（NIHSS>16分）可在IS后12~14 d开始，但必须进行脑部影像学复查以排除IS发生继发性出血转化；不建议给正在抗凝的IS患者行溶栓治疗。

 

　　九、如何看待在HF合并AF的患者中应用左心耳封堵术（LAAC）预防心源性IS？

 

　　PROTECT AF研究和PREVAIL研究是在卒中风险增加的AF患者（除外中重度二尖瓣狭窄、机械性心脏瓣膜患者）中应用Watchman装置进行经皮LAAC与口服华法林进行比较，评估其疗效性和安全性。一项荟萃分析研究了以上两项研究及其注册的数据，结果显示：与接受华法林治疗的患者比，接受经皮LAAC的患者发生脑出血风险降低，但发生IS风险增加；但当除外围手术期事件后，两组发生IS风险无明显差异。

 

　　对于大多数IS险增加的AF患者，口服抗凝治疗仍然是预防IS的首选疗法。但是，对于不适合长期口服抗凝药的患者（如有出血的倾向、口服抗凝药不耐受或依从性差），或长期规范抗凝治疗的基础上仍发生IS或栓塞事件的患者，经皮LAAC也许是一种新的选择。

 

　　十、小结

 

　　（1）目前尚无公认的评估HF患者发生IS的风险评分，若HF合并AF时，建议使用CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分评估发生IS风险和出血风险。（2）传统的心脏检查对评估HF患者的IS风险至关重要。（3）对于HF发生IS的高风险患者（尤其是合并AF的患者），抗凝药物是预防IS的关键。（4）对于已经发生心源性IS的HF合并AF的患者，应根据IS的严重程度选择适合的时机启动口服抗凝药物。（5）HF合并AIS时，应谨慎控制高血压在合适的水平；对于低血压或低血容量的AIS患者，应纠正低血压、低血容量维持脑灌注。（6）部分改善HF预后的药物在降低IS风险方面或许将发挥出奇制胜的作用。（7）对于AF合并HF且不适合抗凝治疗的患者，LAAC也是预防IS风险的新选择。未来期待有更多的研究探究HF和IS的诊疗，以使更多患者获益。

 

　　专家简介

 

 

　　张瑶，教授，主任医师，博士研究生导师，FACC。哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任。

 

　　社会任职：

 

　　现任黑龙江省医学会心衰专业委员会主任委员，黑龙江省医师协会心血管病学分会副主任委员，黑龙江省医疗保健国际交流促进会心力衰竭专业委员会副主任委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会常务委员，黑龙江省医师学会高血压学会常务委员，中华医学会心血管病分会心力衰竭学组委员，中国医师协会心血管分会心衰学组委员，“心力衰竭国际学院”特聘导师，中国医师协会心血管内科医师分会代谢性心血管疾病专业委员会委员，中华医学会心身医学分会双心学组委员，黑龙江省医学会心血管分会常务委员，黑龙江省心脏医学学会理事，黑龙江省医师协会毕业后教育与继续教育分会常务委员，《中华地方病学杂志》编委，《中华心力衰竭和心肌病杂志（中英文）》编委，中国医疗保健国际交流促进会心脏重症专业委员会委员，中华医学会哈尔滨市医学会医疗事故鉴定专家，首届“龙江名医”，首届“强基层优秀龙江名医”。

 

　　学术成果：

 

　　2002年哈尔滨医科大学博士毕业，2006年哈尔滨医科大学博士后出站。曾于日本金泽医科大学与美国迈阿密Miller医学院研修。作为通讯或第一作者共发表SCI文章13篇。论著2本，并参与国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训教材《预防医学》的编写。主持课题8项，其中包括2项国家自然基金。作为负责人，曾获黑龙江省科技成果三等奖1项，黑龙江省教育厅科技成果二等奖2项，黑龙江省医疗新技术一等奖及三等奖各1项