来自奥兰多的报道：ILLUMINATE和ILLUSTRATE试验的最新报道表明，升高HDL的药物torcetrapib（辉瑞制药）可以刺激醛固酮的分泌，这可能是导致其负性结果的原因。除此之外，所有研究都表明服用药物后HDL水平大幅升高的患者受益颇多。尽管torcetrapil 这个药已经被否定，但是这项发现将重新点燃人们对开发其他胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的兴趣。

ILLUMINATE试验

ILLUMINATE试验的最终结果在AHA2007年会上公布并同时发表在新英格兰医学杂志网站上。这项研究由于torcetrapib 组高死亡率和心血管事件发生率而于去年十二月被迫提前终止。这些发现使得人们对CETP抑制剂类药物的疗效感到失望，但是现在看来torcetrapib的毒性作用机制并不是由于对胆固醇酯转运蛋白的抑制作用引起的，也许同类药物中并不存在此种副作用。

澳大利亚悉尼心脏病研究所的Philip Barter医生对ILLUMINATE 试验评价道：“有人担心CETP抑制剂所产生的HDL是无功能的。但是我们认为依据ILLUMINATE试验的最新证据表明那些担心是不必要的。其他的体外研究也证实torcetrapib产生的HDL是有功能的。”他补充道：“torcetrapib增加醛固酮水平这项观察发现是十分激动人心的。如果这种非目的性的毒副作用不存在，那临床结果将会十分不同。其他的CETP抑制剂的在早期研究中并没有表现出对醛固酮的此种影响，这又让我们重新看到了希望的曙光。”

在AHA会上这项新发现引起了人们极大的兴趣。克利夫兰研究中心的Steven Nissen医生也参加了有关torcetrapib的试验研究，他同意Barter的观点，这项新的发现将会促进这类药物中其他药物的研发。他在heartwire中这样评价到：“对于没有肾上腺毒性的 CETP抑制剂的进一步研究是值得的，我们不应该因为torcetrapib的失败而放弃对此类药物的研发。”

但是另一些人对此项发现却漠然处之。明尼苏达州梅奥诊所的Raymond Gibbons医生在heartwire中评价道：“在过去的日子里我一直听到有关这项发现的传闻，但是现在我看到了报告。我不明白这有什么值得大惊小怪的。从中我没有看到任何好消息。这些新的资料并不能排除CETP抑制剂torcetrapib是引起负性结果的原因。所有的这些仍仅是推测，我对于这类药物中的其他药物仍持观望态度。”

但是Barter的热情并没有因此而消失。“这类药物有潜力能够挽救许多人的生命。ILLUMINATE实验中不良事件率的增加使人十分沮丧，但是最新的证据显示CETP抑制剂产生的HDL是有功能的，这点十分鼓舞人心。并且有新的证据显示torcetrapib对于血压和醛固酮的负面影响并不是由于对胆固醇酯转运蛋白抑制所造成的，研究这类药物中其他组分的大门是为我们敞开的。”

对小鼠的研究表明副作用与CETP无关

这周的AHA会议上由Merck公司提交的报告显示，一项临床前的研究数据表明torcetrapib对于血压和醛固酮的副作用并不是经由CETP来完成的。报告指出在小鼠中血压和醛固酮的水平在torcetrapib组是升高的，但anacetrapib（CETP抑制剂）组并不升高。Barter解释说由于小鼠没有CETP，因此torcetrapib的副作用并不是由于对CETP抑制作用而产生的。

ILLUMINATE实验结果

ILLUMINATE实验将15067名高心血管危险的病人随机分为torcetrapib加阿托伐他汀组和阿托伐他汀组。经过平均12个月的随访，torcetrapib组病人的HDL与基础水平相比增加了72.1%，LDL下降了24.9%。torcetrapib组的收缩压升高5.4mmHg，心血管事件发生率增加25％，全因死亡率增加约60％。

ILLUMINATE:主要结果

终点事件	阿托伐他汀(n=7534)，	阿托伐他汀+ torcetrapib (n=7533)，	危险率 (95% CI)	p
主要心血管事件	373	464	1.25 (1.09-1.44)	0.001
死亡人数	59	93	1.58 (1.14-2.19)	0.006

Torcetrapib使血清钾离子浓度降低，血清钠离子，碳酸氢钠以及醛固酮水平升高。因此分析指出那些钾离子浓度降低或者碳酸氢钠浓度升高的torcetrapib组病人死亡率的增加要比中位数的改变明显。

对于死因的进一步分析指出torcetrapib组大多数致命打击(6 vs 0)和死亡是由于癌症（24 vs 14）和感染（9 vs 0）。但是CETP抑制剂组癌症和感染的新发病例并没有增加。Barter说：“这表明这个药不会引发感染和癌症，但会使患有癌症和感染的病人更易死亡。”他认为除了增加醛固酮水平，这个药也会刺激皮质醇的增加，从而影响免疫系统。“产生醛固酮的细胞也会产生皮质醇，如果皮质醇水平也升高的话，我们将有很长的一段路要走去解释我们的观察结果。”但是Barter表示他现在没有时间去证实这个假设，所以在这点上仍仅仅是推测。

产生的HDL有功能吗？

ILLUMINATE实验数据表明torcetrapib产生的HDL是有保护功能的。在HDL水平明显升高的torcetrapib治疗组冠心病死亡率/心肌梗死明显下降。

依据HDL水平（调整后或基础基础HDL水平）评价CHD死亡率/MI危险率

3个月torcetrapib治疗后HDL 水平 (mg/dL)	CHD death/MI 危险率
<60	1.00
60-70	0.67
71-80	0.47
81-93	0.57
>93	0.43

 ILLUMINATE IVUS研究也有相似的报道，torcetrapib治疗可以提高HDL水平从而延缓动脉粥样硬化斑块的进展。Steven Nicholls医生报告上写道：“高HDL水平患者的粥样斑块有明显的退化。这是无庸置疑的。我们还发现在那些血清钾水平降低的病人中并没有见到HDL的此种益处，这说明对于醛固酮的刺激将会减少HDL所带来的益处。“

 对于结论的评价要谨慎

  对于ILLUMINATE的实验结果评价要谨慎。研究者写道：“我们的研究并不能说明通过CETP抑制剂升高HDL胆固醇水平能起到心脏保护作用这个假设是正确的还是错误的。因此对于CETP的抑制作用对心脏有保护作用的这个假说并不能被证实除非研发出没有非目的性药理作用的torcetrapib。”

在相关评论中宾夕法尼亚大学的Daniel Rader医生认为torcetrapib的非目的性作用对于评价心血管事件的发生率和死亡率有十分重要的意义。但他同时补充道，这很难判断死亡率的增加是由于CETP抑制作用导致的非心源性死亡增加还是由于torcetrapib的非目的性作用导致的死亡增加。他写道：“CETP抑制作用导致HDL中脂质和蛋白组分比例的改变。这些组分的改变是否会影响HDL在免疫和炎症方面的作用，从而增加了癌症和炎症的死亡率？另一种可能是，torcetrapib的非目的性作用通过一种我们不知道的机制引起死亡率的增加。”尽管读者无法推断出哪一种机制是正确的，但他认为仅凭torcetrapib就全盘否定CETP抑制剂的疗效尚为时过早。

Califf:药品研发需要改革

在有关ILLUMINATE实验的最新讨论中，Robert Califf医生说这项实验为我们敲响了警钟。为了更好的筛查药物的非目的性药理作用和实时评价大型临床试验结果，药物研发需要改革。他对于这个领域十分感兴趣，将会继续关注后续的研究报道。由于所有的药物都有非目的性的副作用进而影响临床结果，Califf认为这项研究的重点应该放在实验结果上而不是放在替代终点

Sources 

1.Barter PJ， Caulfield M， Eriksson M， et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357:2109-2122. 
2.Rader DJ. Illuminating HDL—Is it still a viable therapeutic target? N Engl J Med 2007; 357:2180-2183.