李焰生   上海交通大学医学院附属仁济医院

2006年，美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）卒中委员会公布了缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者的卒中预防指南。该指南为缺血性脑卒中复发的预防提供了全面的循证证据，指南推荐的预防措施包括：危险因素控制、抗栓治疗、动脉粥样硬化疾病干预策略，特殊情况下的卒中预防。妥善管理预防卒中十分重要，美国卒中死亡率已呈下降趋势，发达国家卒中死亡率下降与其坚持贯彻心血管干预措施息息相关。

2006年AHA/ASA指南公布以后，随着卒中预防领域内几项关键性的临床试验（ESPRIT、CHARISMA以及SPARCL）的公布，AHA/ASA写作委员会对2006版指南的内容进行更新。更新的内容主要表现在以下两个方面：一是有非心源性血栓的缺血性脑卒中或TIA病史的患者应服用特殊抗血小板药物预防卒中发作。二是服用他汀类药物预防卒中复发。本文将重点阐述2008 AHA/ASA更新的指南中与他汀预防卒中复发的相关的研究以及治疗理念的变更。

卒中二级预防，他汀循证证据确凿

SPARCL研究力证：阿托伐他汀在卒中二级预防中功效著焉

已明确冠心病（CHD）患者当常规采用3羟基3甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（他汀）治疗以预防卒中发生。但该类型的药物是否适用于卒中复发的预防以前一直尚不明确，直到强化降脂预防卒中试验的公布（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels trail ， SPARCL），此试验的公布可以说具有里程碑意义，不但证实了强化降低胆固醇水平可以降低近期发生过卒中或TIA患者再次发生卒中的危险性，并且更新了2006年2月ASA发表的缺血性脑血管病的二级预防指南。

SPARCL研究作为惟一一项针对卒中/TIA二级预防的前瞻性，随机、双盲试验共纳入4731例患者，实际平均随访4.9年，患者随机分入80 mg/d阿托伐他汀组和安慰剂组，以脑卒中/TIA为主要终点事件。研究结果显示，阿托伐他汀强化治疗可显著降低16%近期有卒中/TIA史(事件发生在6个月以内)而无CHD的患者再发卒中相对危险(P=0.03)。阿托伐他汀显著降低23%的卒中/TIA危险(P<0.001)；极其显著降低43%致死性卒中危险(P=0.03)；显著降低35%主要冠脉事件的危险(P=0.003)；极其显著降低42%任一CHD事件的危险(P<0.001)；极其显著降低45%冠状动脉、颈动脉和周围血管重建操作的危险(P< 0.001)。事后分析表明，阿托伐他汀80 mg/d降低缺血性卒中的危险达22% 。

SPARCL 研究后分析：阿托伐他汀在所有缺血性卒中所有亚型中的作用是相同

尽管SPARCL研究证实在近期患有卒中或TIA患者中，阿托伐他汀80 mg/d 能有效降低卒中危险性以及其他的心血管事件。但获益是否会随着指示事件（index event）类型的不同而有所变化？SPARCL研究的主要执行者之一法国 Denis Diderot大学的 Pierre Amarenco教授基于临床获益会随着指示事件类型而有所改变这一假说开展了SPARCL研究后分析，研究结果已公布于2008年ISC年会。该分析中指示事件的种类和最终的卒中亚型由调查员按照他们的临床判断来分类。主要终点为首次发生致死或非致死性卒中，次要终点包括主要的心血管事件（卒中加上主要的冠状动脉事件）以及血管再形成的过程。根据进入事件的不同而可能引起的效果差异通过COX回归分析进行评析。分析结果证实，4731例受试者中，15.8% 患有大血管疾病(LVD)， 29.8% 患有小血管疾病 (SVD)， 21.5%为不明原因的缺血性卒中，30.9%为TIA， 2%为出血性卒中 (HS)。排除随机出现的HS患者(HR=3.24 [1.01~10.4])，SPARCL研究中，基于整体事件的有效治疗无差异，SPARCL主要终点的获益无显著性差异(LVD HR=0.70 [0.49~1.02]，TIA HR= 0.81 [0.57~1.17]， SVD HR=0.85 [0.64~1.12]，原因不明者 HR=0.87 [0.61~1.24])，基于整体事件的次要终点也无差异(HR=3.24  [1.01~10.4])。阿托伐他汀治疗组SVD卒中患者出血事件的发生率较安慰剂组高（0.61人·年 vs. 0.12/100 人·年， P= 0.0031）。与LVD卒中患者相比，SVD卒中患者有相似的主要CHD事件发生率(整个试验期间，4.1% vs. 5.1%， P= 0.569)，以及相似的卒中(P= 0.493)和冠脉事件减少率(P=0.322)。该结果提示在所有缺血性卒中类型中，阿托伐他汀 80 mg/d 均可有效预防卒中以及TIA。

SPARCL 研究结果推动治疗指南的更新

基于SPARCL研究的公布，AHA/ASA对2006版卒中/TIA患者卒中预防指南进行了更新，加强了对无冠心病的动脉粥样硬化缺血性卒中患者或TIA患者采用他汀强化治疗的推荐级别。2008年新版指南充分肯定了卒中二级预防中的他汀治疗的坚实地位，更新全文刊登在2008年3月的《Stroke》杂志上，有关他汀治疗主要更新内容如下：

1.指南推荐CHD或症状性动脉粥样硬化疾病的患者使用他汀类药物降低胆固醇，推荐LDL-C的靶目标值<100 mg/dl，非常高危患者（如多种心血管危险因素）LDL-C的靶目标值<70 mg/dl。加强推荐级别，由I类推荐，B级证据升为I类推荐，A级证据。

2.基于SPARCL研究结果，无CHD的动脉粥样硬化缺血性卒中或TIA患者采用他汀强化降脂能减低卒中和血管事件的发生（I类推荐，B级证据）。

SPARCL 研究平息临床争议

诚然，SPARCL研究为2008指南更新中有关缺血性卒中患者他汀治疗能有效预防卒中复发和主要心脏事件提供了坚实的证据。而对SPARCL研究的额外分析也有助于解除他汀预防卒中复发的临床实践中的一些困惑和争议。

首先，SPARCL研究提示，与LDL-C血清水平升高或未见显著变化的组相比，LDL-C下降50%可带来卒中危险下降31%的显著获益，与整个研究中卒中发生率下降16%相比较，阿托伐他汀强化降脂能更大幅度地降低卒中发生率。该结果与其他的他汀类药物研究结果一致，证实LDL-C越低临床获益越大。实际上，AHA/ACC已经推荐LDL-C靶目标值<70 mg/dl（1.8 mmol/L）作为CHD患者或者其他动脉粥样硬化疾病患者理想的靶目标值。对SPARCL研究数据的额外分析也证实卒中预防中应尽可能地将LDL-C目标值降低到70 mg/dl。为此，美国南卡罗林那医科大学的Adams 教授直言“从SPARCL研究结果得知，动脉粥样硬化是一种全身性疾病，无论患者是否有冠心病病史，冠心病都将是卒中患者重要的相伴疾病”。

其次，SPARCL研究中，阿托伐他汀治疗组脑出血发生率增高，应当进一步详查出血预测因子多变量分析。除阿托伐他汀之外，预测因子还包括：(1)基线出血史；(2)男性，随着年龄的增长；(3)较高的血压（如高血压2期）。治疗对出血性卒中不会产生负面影响，并且治疗不会受基线LDL-C水平，或出血前已经治疗的患者的独立影响。因此，对于男性患者、血压控制不良的患者以及近期有脑出血的患者考虑他汀治疗时应当给予监控。

积极干预，合理选用他汀

尽管AHA/ACC 2008指南积极推荐他汀治疗预防卒中复发，但并非所有的他汀类药物都能发挥积极疗效，心脏保护试验（HPS）中，辛伐他汀40 mg尽管可以显著降低无脑血管病史患者卒中发生率，但对于有卒中病史的患者未见有显著疗效。不同他汀，作用不尽相同，卒中复发预防临床实践中该如何有效选用他汀类药物？

2007年1月刊登在《中华内科杂志》上由国内相关著名专家经过充分的讨论并达成《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议》（以下简称《中国专家建议》），对他汀预防卒中复发的临床实践提供明确指导。《中国专家建议》推荐缺血性卒中的他汀治疗，应当按危险分层，积极干预。MIRACL研究、PROVE IT研究、REVERSAL研究等众多经典循证证据证实，在同等降低LDL-C的情况下，阿托伐他汀组患者获益更早，并且阿托伐他汀能有效阻断斑块进展。为此，临床实践中，应根据患者的危险分层，合理地选用他汀类药物积极干预。

小结

他汀类药物可显著降低缺血性脑卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险，虽然大剂量他汀可使出血性卒中略增多，但总体而言他汀类药物治疗是获益的，在卒中的二级预防中应当积极干预，合理选用他汀类药物，其中的阿托伐他汀临床终点研究充分、全面，SPARCL研究是其中之一，其在卒中防治中的地位备受推崇，新近公布的卒中预防指南也据此作出更新。